"Per condurre i miei allievi al medesimo convincimento che io ho, gli ho voluti porre sulla medesima strada per la quale io ci son giunto, cioè per l'esame storico delle teorie chimiche" Cannizzaro, 1858

I primi riconoscimenti Avogadro li ebbe dopo il 1807, quando presentò la prima memoria all'Accademia delle Scienze di Torino dove descrive come alle molecole di un corpo idioelettrico (non conduttore) come l'aria posto fra due superfici con cariche opposte avveniva quel fenomeno successivamente chiamato da Faraday polarizzazione dei dielettrici, il cui studio verrà ripreso ad un secolo di distanza da Van der Waals nello sviluppo della teoria delle forze intermolecolari. Il tema aveva acquistato attenzione dopo l'invenzione della pila di Volta e il dibattito fra questi e Galvani sulla natura del fluido responsabile dei fenomeni elettrici.Nelle Idées sur l'acidité et l'alcalinité del 1809, sulla base dell'idea sostenuta da Humphry Davy (con l'esperienza della separazione elettrica del sodio)che l'affinità chimica fosse determinata da forze elettriche, elabora una nuova concezione elettrica dell'alcalinità e della acidità delle sostanze, da sempre ritenute qualità centrali della reattività chimica e da poco riproposte come tali da Berthollet. Inoltre Avogadro sostenne che ossigenità (acidità) e basicità non dovevano essere considerate dipendenti dalla composizione dei corpi semplici con l'ossigeno ma dallo stato elettrico relativo dei corpi stessi (erano appena stati scoperti quelli che Gay-Lussac chiamerà idracidi, che avevano messo in crisi i modelli lavoisieriani) e che queste erano proprietà relative dei composti, anticipando di un secolo la definizione moderna di acido e base di Brönsted e Lowry. Ogni reazione chimica poteva essere allora ricondotta ad un antagonismo acido-base cioè a un dualismo di tipo elettrico.

Nell'edizione del 14 luglio 1811 del Journal de Physique, de Chimie et d'Histoire naturelle di De Lamétherie Avogadro pubblica una memoria precedente considerata classico della scienza moderna, l'

"Essai d'une manière de déterminer les masses relatives des molecules élémentaires des corps, et les proportions selon lesquelles elles entrent dans ces combinaisons

[Saggio sul metodo per determinare le masse relative delle molecole elementari dei corpi e le proporzioni secondo le quali esse entrano in queste combinazioni]  

L'argomento del saggio è la chimica pneumatica (dei gas), branca principale della chimica settecentesca, alla base della teoria atomica espressa da John Dalton nel New system of chemical philosophy del 1808, cui ci si era rivolti con nuovo interesse dal 1809 quando Joseph Louis Gay-Lussac aveva pubblicato la Mémoire sur la combinaison des substances gazeuses, les unes avec les autres, dove, operando indipendentemente da Dalton, studiava l'espansione termica di alcuni gas (aria, idrogeno, ossigeno, ammoniaca) in un intervallo termico dallo 0 ai 100 °C: questi si espandevano analogamente a corrispondenti variazioni di temperatura (2° legge di Gay-Lussac detta anche legge di Charles). 

Nonostante la legge di Proust o delle proporzioni definite del 1798 sia in seguito sembrata caso particolare della legge delle proporzioni multiple daltoniana, Dalton stesso riteneva che la prima non prevedesse le differenze sperimentali tra i rapporti di combinazione tra volumi ad esempio di idrogeno e cloro (1:1) e di idrogeno e ossigeno (2:1). Avogadro individuò la spiegazione teorica delle leggi di combinazione, nelle invisibili molecole integranti, costituenti ed elementari e nelle loro interazioni con il calorico, il fluido che combinandosi con la materia ordinaria era ritenuto avere la capacità di portarla allo stato gassoso. Scopo da lui raggiunto fu allora stabilire quantitativamente (metodo delle densità) massa molecolare dei reagenti, "poiché i rapporti delle masse delle molecole sono allora gli stessi di quelli delle densità dei diversi gas, a pressione e temperatura eguali, e il numero relativo delle molecole in una combinazione è dato immediatamente dal rapporto dei volumi dei gas che si formano". Infatti si ipotizzava che (legge di Avogadro) "volumi uguali di gas, alla stessa temperatura e pressione, contengono lo stesso numero di molecole”  integranti costituite da più molecole elementari: anche se per la prima volta distinse gli atomi dalle molecole, bisogna precisare che Avogadro continua a ricorrere ad un linguaggio molecolarista rifacendosi alla tradizione chimica francese dalle teorie flogistiche a Berthollet e Fourcroy e non si ritrova nei suoi scritti il termine atomo. Merito non secondario dell'Essaifu infine l'ammettere che anche gli elementi (azoto, ossigeno, idrogeno, cloro) potevano essere composti da molecole (cosa che non fece Dalton).

In quegli anni Jöns Jacob Berzelius tentava l'applicazione della teoria atomica daltoniana all'elettrochimica tradizionale distinguendo in tutti i composti due poli elettrici opposti, che si dissociavano in soluzione. Nelle sostanze indifferenti (neutre) i poli erano in equilibrio, mentre in quelle cariche un polo era predominante. Creò quindi un sistema elettrochimico, nel quale solo l'ossigeno era assolutamente elettronegativo, mentre gli altri elementi, o i radicali, erano disposti secondo una scala decrescente per elettronegatività. 

Avogadro, che pur riconoscerà nell'Estratto di diverse Memorie sulle affinità dé corpi pel calorico del 1824 la derivazione di questa teoria dalle sue idee, nelle Réflexions sur la théorie électro-chimique de M. Berzelius del 1813 respinge l'idea che l'ossigeno sia assolutamente negativo e ritiene che non esistano sostanze indifferenti. Nelle Réflexions poi rimprovererà allo svedese di non aver accolto i suoi concetti di ossigenità e di basicità. In una ulteriore memoria sull'argomento, pubblicata nel 1821 col titolo Nouvelles considérations sur la théorie des proportions déterminées dans les combinaisons, et sur la détermination des masses des molécules des corps, aggiungerà formule e pesi molecolari relativi di composti inorganici quali i composti ossigenati del cloro e del fosforo, e organici come alcool etilico, etere etilico e urea. Sia qui che nella immediatamente successiva Mémoire sur la manière de ramener les composès organiques aux lois ordinaires des proportions déterminées confuta inoltre la distinzione ontologica (Berzelius) fra composti inorganici e organici, volta a sostenere correnti vitaliste nella chimica. 

Del 1814 è la Mémoire sur les masses relatives des molécules des corps simples, ou densités présumées de leur gaz, et sur la constitution de quelques-uns de leur composés, pour servir de suite à l'Essai sur le même sujet, publié dans le Journal de Physique, juillet 1811.

In esso estendeva il campo di applicazione dell'ipotesi precedente e aggiunse a quelle ricavate nel 1811 dell'acqua, degli ossidi d'azoto e del carbonio, dell'ammoniaca e dell'acido cloridrico molte altre formule fra cui fosfina, acido solfidrico, solfuro di carbonio, ossido di silicio.

Lo stesso anno Ampère pubblicò una memoria in forma di lettera a Berthollet intitolata Sur la détermination des proportions dans les quelles les corps se combinent d'après le nombre et la disposition respective des molécules dont leurs particules intégrantes sont composées in cui espone risultati analoghi a quelli contenuti nell'Essai, ma con basi e scopi diversi: per Ampère la molecola è un puntiforme centro di forze attrattive e repulsive, mentre la particella rappresenta un insieme di molecole geometricamente disposte nello spazio tridimensionale, avendo egli lo scopo di dare una rigorosa formulazione geometrica (cristallografica) alla combinazione chimica.

Dal 1816 al 1825 pubblica una serie di memorie sulle ricerche della combinazione dei vari corpi col calorico e sulla possibilità di determinare i loro calorici specifici, che dureranno fino al 1835, nonostante la scoperta del 1819 di Dulong e Petit sulla relazione fra calore specifico e peso atomico dei corpi semplici. Importanti saranno inoltre alcuni lavori sui volumi atomici e sull'elettricità.

Il merito della distinzione chiara fra atomi e molecole spetta secondo Mendeléeff a Stanislao Cannizzaro presso il congresso internazionale di Karlsruhe (3-5 settembre 1860, organizzato da Kekulé, che aveva appunto come scopo la ricerca di  "più precise definizioni dei concetti di atomo, molecola, equivalente, atomicità, alcalinità, ecc.: ... i veri equivalenti dei corpi e le loro formule; avvio di un piano per una nomenclatura razionale"), con cui si conclude l'epopea dell'affermazione della nuova teoria atomista: "Si decide di dare un significato diverso a molecole ed atomi, considerando come molecola la quantità di sostanza che entra in una reazione e che determina le proprietà fisiche, e intendendo come atomo la più piccola quantità di sostanza inclusa in una molecola".

La distinzione era già stata proposta nel 1858 nei suoi Lezione sulla teoria atomica e Sunto di un corso di filosofia chimica (testo chiave del congresso), dove se ne dichiara debitore verso Gaudin, allievo di Ampère. Mentre questo adotterà nel 1835 la nuova terminologia, Avogadro ancora nel 1838 nella sua summa Fisica dé corpi ponderabili (il primo testo di fisica tecnica italiano) rimarrà fortemente legato al suo linguaggio molecolarista pur riportando talvolta il termine atomo come tecnico in ricerche altrui (ad esempio nella trattazione delle ricerche di Dumas sulle densità di vapore dello zolfo e del fosforo).

Merito non secondario di Cannizzaro (e del congresso) è stata infine la conferma storica dell'ipotesi dell'Essai: